我学者发现新型TRK激酶抑制剂,有望成为广谱抗癌靶点药物

发布时间:2020-09-22 信息来源: 摘自科技日报

记者从中科院合肥研究院获悉,该院健康所刘青松研究员、刘静研究员药学团队研发出新型TRK激酶小分子抑制剂IHMT-TRK-284。研究成果日前在线发表于国际药物化学期刊《欧洲药物化学杂志》上。

原肌球蛋白受体激酶(TRK)主要包括TRKA、TRKB和TRKC三个亚型,分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。当染色体变异发生NTRK基因融合后,会导致TRK激酶被磷酸化并激活下游信号通路,从而调控细胞的生长、分化、侵袭、迁移、凋亡等。NTRK基因融合出现在成年人和儿童的多种实体瘤中,包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌以及各种肉瘤。在非小细胞肺癌和结直肠癌中有1-3%的患者发生NTRK基因融合;在罕见的癌症中,如婴儿纤维肉瘤,乳腺分泌型癌症等,高达90%以上的患者发生了NTRK基因融合。因此,TRK被认为是一种癌症治疗的广谱靶点,TRK激酶抑制剂的研发也受到了药学领域的关注。

研究人员基于II型激酶抑制剂的设计理念,通过药效片段组合等方法发展了一个高选择性并且能克服多种耐药性突变的新型TRK激酶抑制剂IHMT-TRK-284。该化合物在蛋白以及细胞水平对TRKA、TRKB和TRKC三种激酶及临床上相应的耐药突变均展现出很强的抑制作用。进一步的体内研究表明,IHMT-TRK-284在不同种属上显示出较好的药代动力学性质,并且在KM-12-LUC等多种细胞的小鼠移植瘤模型上呈现出剂量依赖性的抗肿瘤效果,目前该化合物正在进行全面的临床前药物评价。该研究成果已经分别申请了中国发明专利和PCT知识产权保护。